醫界新隱憂－泛抗藥性不動桿菌

陳麗婷1 　黃崇昌2 　楊婉如1 　秦登峰1,2　劉秋琴1

財團法人為恭紀念醫院　1感染管制委員會　2內科部

前　言

不動桿菌(Acinetobacter baumannii)，或稱靜止桿菌，為革蘭氏陰性球桿菌，是人類皮膚上的正常菌叢之一，近幾年卻成為院內感染的重要病原菌，而且其抗藥性更是越來越強，在國內亦陸續出現對imipenem具抗藥性的菌株(imipenem-resistant Acinetobacter baumannii; IMRAB)，最新的研究更發現了對所有臨床抗生素產生泛抗藥性的菌株(pandrug-resistant Acinetobacterbaumannii; PDRAB)。

IMRAB最早是英國在1985年由A. baumannii 6B92的菌株中發現，當初命名為ARI-1[1]，之後更名為OXA-23，當時並未引起廣泛的討論，但就在短短的幾年之內，英國、法國、荷蘭、比利時、紐西蘭、古巴、巴西、科威特、義大利、新加坡、香港及日本等國家就相繼傳出IMRAB的蹤跡，甚至造成醫院住院病人群突發事件[1-4,11,14,21]。

不動桿菌的抗藥性究竟有多嚴重呢？根據Lopez-Hernandez的研究，西班牙在1995-1997年間，有11.6%的A. baumannii對imipenem具有抗藥性[10]；1999年一份針對斯洛伐克的研究指出：IMRAB約佔7.4%[6]；臺大醫院2000年的統計則發現：在短短的2年間，PDRAB的比率由0%驟升為6.5%[5]；在一份針對紐約布魯克林區的研究中發現：IMRAB在所有臨床分離菌中高達53%，PDRAB也高居12%，並確定了多重性抗藥性不動桿菌已經造成該地區的流行[11-12]，A. baumannii的抗藥性，允然已經成為世界性的問題。

抗藥機轉

A. baumannii曾被提及的抗藥性機轉有：細菌細胞外膜的低通透性、penicillin結合蛋白(penicillin-binding protein; PBP)的改變、產生broad-spectrum β-lactamase、aminoglycoside modified enzyme及carbapenem-hydrolyzingenzyme，值得一提的是除了外膜的低通透性是內因性機轉，其他的抗藥機轉可能都是因為使用抗生素而誘發的[2-3,7-8,14]，其中與IMRAB較有相關性的則有PBP改變、產生β-lactamase及carbapenem-hydrolyzing enzyme。

一、細胞外膜通透性的改變

Gehrlen等人在1991發現：A. baumannii 4852/88菌株的細胞膜表面有7個分子量分別為94、84、65、61、48、40及24-kD的PBPs，除了24-kD之外，進而形成IMRAB菌株[2]。

二、β-lactamases

β-lactamases的抗藥機轉則是水解β-lactam環，使β-lactam類的藥物失去活性，經研究發現，β-lactamases係由細胞壁上PBPs衍生物所合成的，共分成class A、B、C、D等四型[9]，其中與IMRAB較有相關性的為class B及class D，而由class D β-lactamases延伸出與IMRAB相關的有oxacillinase與IMP二種，其中oxacillinase又可分為OXA-23-OXA-27等5種；而IMP則有IMP-1-IMP-12等12種[3-4,8]，這些酉每的相似性相當高，只是因為菌株及發現區域的不同而有不同的命名，如IMP-1與IMP-2的相似性達84.9%；而IMP-4與IMP-2的相似性達89.3%，與IMP-1的相似性更高達95.6%[3]。

三、aminoglycoside modified enzyme aminoglycoside modified enzyme的抗藥機轉主要是以酉每的作用，造成im-ipenem的水解，降低imipenem的作用。

aminoglycoside modified enzyme 以aminoglycoside acetyltransferases (AAC)、aminoglycoside nucleotidyltransferases (ANT)、aminoglycoside pho-sphotransferases (APH)為主，並且衍生出AAC(6')-Ih、AAC(3)-I、AAC(3)-II、ANT(2'')-I、APH(3')-VI、rRNA 16S、AAC(6')-Ib及APH(3')-I等共8種[13]。

四、Carbapenem-hydrolyzing enzyme

Carbapenem-hydrolyzing enzyme又稱為carbapenemase，抗藥機轉與aminoglycoside modified enzyme相似，都是利用酉每的作用，造成imipenem hydrolysis，降低imipenem的殺菌作用，研究顯示imipenem ydrolysis會使得對imipenem的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations; MIC)大於128-256ug/mL，形成IMRAB[8,14]。

值得深思的是：根據NCCLS的規範，A. baumannii能以紙錠擴散法的結果決定對抗生素的感受性，但是有研究顯示，當菌株含少量的ARI-1時，抗生素敏感性試驗可能對imipenem及penicillin類的藥物顯示具有敏感性[17]，那麼，是否應以其他方式來進一步判斷A. baumannii的抗生素敏感性結果，則需要進一步的研究。

菌株分型及基因遺傳

目前已知的分型很多[15]，German發現IMRAB與IMSAB的差異在於：IMRAB細胞膜表面上的porins22及33kD較少。菌株13TU(sensu Tjernberg and Ursing)是常見且容易引起群突發的菌株，van Dessel的研究發現：由13TU引起的群突發，即使菌株在紙錠擴散法中顯示對所有的抗生素都具有感受性，治療起來也會非常棘手。

因此，確認菌株分型是有助於決定治療方式，並遏止群突發事件的發生[16]。Windy在1995年的研究報告中指出：imipenem-resistant 基因能以質體傳遞給子代，甚至傳遞給不同的菌種及菌屬[17,24-25]，後續的研究更進一步證實已經出現具有IMP基因的Pseudomonas aeruginosa、Serratiamarcescens及Klebsiella pneumoniae。

2002年一份韓國的研究報告更指出：96%的A. baumannii具有核酸銜接酉每(integrase; IN)的基因，其中菌株13TU有63%具IN基因[15]，這項發現很重要，因為IN是參與核酸銜接反應(integration reation)的主要酵素，而核酸銜接反應是菌株在表現基因產物及複製子代的重要步驟，IN的存在意味著抗藥基因將能複製給子代，Leversstein的研究中證實：IN與醫院中多重抗藥性革蘭氏陰性桿菌有很強的相關性，而且此一抗藥基因不只存在醫院的病原菌中，也出現在社區裡[18]，Loperz-Hernandez的研究也發現8%的IMRAB來自於社區[10]，Vivek的研究更證明IMRAB已經在紐約布魯克林造成流行，醫院中的抗藥性菌株若不能加以控制，不但會造成醫療機構中的交互傳染，更有可能造成區域性的流行，造成嚴重的後果。

危險因子

經研究證實，引發IMRAB的相關抗生素包括：第三代cephalosporin[11]、fluoroquinolone[5,19]及
imipen-em[5,11,19-20,22-24]。

台大及Villers的研究顯示：限制fluoroquinolone的用量，有助於減少醫院內IMRAB的出現[5,19]，Villers
認為fluoroquinolone的用量在IMRAB的感染率及流行上，是個獨立危險因子。

值得討論的是：imipenem原是治療A. baumannii的最後一線用藥，如今卻成為誘發抗藥性的重要因子，imipenem的用藥原則，實在有重新界定的需要，如何用藥是既能達到治療效果，又不致引發抗藥性，是需要各位醫師在用藥時深思的。

治　療

Loppez-Hernandez的研究發現：在實驗室中，多數的A. baumannii顯示對azithromycin及rifampin有很高的
感受性，經動物試驗也證實：rifampin在A. baumannii strain A、D及E有很好的治療效果[20-21]，同樣的治療效果是否也適用在人體上，則有待進一步的研究。

感染管制措施

曾被提及的有效管制措施包括：集中照護及隔離感染或移生病患、抗生素的有效管理、環境的清潔及醫護人員加強洗手及無菌技術。

感染或移生不動桿菌的病患是主要的感染原[21]，Corbella的研究發現：41%的加護病房病患在腸胃道有IMRAB的移生，其中71%在住進加護病房的第一週即出現移生，而移生病患出現感染的機率是未出現移生病患的5倍，減少移生病患就能有效降低感染率[22]；環境中散佈的A. baumannii是另一個造成感染的主因，研究顯示：A. baumannii可存活於無生命的物品上，包括乾燥物品，Maria的研究更指出：環境中含抗藥基因IMP的菌株，將傳播給醫院中不帶此類基因的菌株[17,24-25]。

由於抗生素使用不適當，而引發菌株抗藥性的問題，已經由許多研究結果證實。因此，唯有有效管理抗生素，才是遏止抗藥性菌株出現的重要關鍵；另外，藉由醫護人員造成交互感染的事件一再發生，確實的遵從無菌技術，執行醫療過程中加強洗手，是每位醫療從業人員要緊記的。

結　論

Villari的研究指出：A. baumannii的院內感染率約為8-12.4%，在加護病房中的比率更高達28.4%，46.7%的下呼吸道感染病原菌是A. baumannii[23]，在這樣的高感染率之下，A.baumannii的抗藥性問題，更是值得重視並且提昇它的感染管制措施。

在電影[侏儸紀公園]中有一句話：生命會找到自己的出路，綜觀抗藥性菌株出現的導因，不難發現一個結論：在大量使用某一類抗生素之後，菌株就會出現抗該抗生素之抗藥基因，讓我們疲於奔命的抗藥性菌株，追根究底後卻發現，是我們自己引發出來的，抗生素的發明，原本應是人類之福，然而卻在不適當的使用後，成為人類之禍。

抗生素的使用「過之與不及」都是錯誤的，如何讓抗生素的使用達到最大治療效果，又能兼顧抗藥性的問題，將是未來醫界要努力的重要目標。

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